隨著對于防腐包裝及保存不斷增長的需求以及蛋白質藥物生產(chǎn)的發(fā)展，全球對于冷凍干燥技術的要求被推至新的高度，這導致了制藥商及其設備供應商不得不求助于過程分析技術（PAT）來幫助優(yōu)化其冷凍干燥運行。

　　SP工業(yè)公司（Warminster Pa.）的首席工程師Chuck Dem認為，基因重組藥物的發(fā)展將繼續(xù)刺激瓶裝及注射藥物系統(tǒng)的市場。同時，據(jù)俄勒岡州冷凍干燥事業(yè)發(fā)展總監(jiān)Walt Pebley所說，對保存治療形式及功能的需求（包括納米技術及生物過程產(chǎn)品）正在推動盤式凍干法市場的增長。

　　今天，冷凍干燥設備被廣泛應用，其部分裝配及拆卸已實現(xiàn)了自動化，最大限度減少了操作過程中的暴露及對產(chǎn)品的潛在污染。然而直到最近，大部分所謂的過程監(jiān)控仍然只是將溫度計插入包裝瓶中，然后運用統(tǒng)計學方法估計過程的平均參數(shù)——這樣的方法是有缺陷的，并不是用于自動裝配及卸載的冷凍干燥機。

　　SP工業(yè)公司的技術經(jīng)理Eric Kratschemer認為用PAT（過程分析技術，以下略）的視角來看，將電阻探測針插入包裝瓶僅僅監(jiān)控到很有限的空間。一般來說，應拔去瓶口的塞子以保證探測的順利進行，探測儀本身能夠提供結晶參數(shù)，而其他瓶子并不表現(xiàn)這一點，這也可能會影響冰晶的形成。

　　對此Kratschmer解釋道，使用探測儀探測到的環(huán)境并不具有良好的典型性，即使是在最好的情況下，你可能測10000到100000只瓶子而只得到16或24個參數(shù)。同時他還承認這也有限度地支持大批量的盤式干燥產(chǎn)品。

　　今天，仍然有一定數(shù)量的PAT提供者承諾可以提高其使用者監(jiān)測及優(yōu)化凍干過程的能力，“PAT承諾提供更好的控制及潛在經(jīng)濟效益，”凍干技術公司（Ivyland Pa）的負責人Edward Trappler說道，“并且可以最有效地監(jiān)測過程的進行�！�

智能冷凍干燥機

　　內(nèi)置計算機最優(yōu)化程序的特色即是使設備更趨于商業(yè)化，這些控制運算法則構成了智能冷凍干燥機的基礎，制藥過程研究中心發(fā)起了一個調(diào)查項目，并且首先在Purdue大學中進行，接著在康涅狄格州立大學進行，結果表明這些運算法則可以被運用于冷凍干燥設備。

　　FTS系統(tǒng)已就這一技術向Purdue大學及康涅狄格州立大學取得了許可證，并正在試圖將其用于冷凍干燥設備中。智能冷凍干燥機運算法能夠不使用傳感器而運用“壓力計測量壓力”來測定溫度、質量轉換及其它主要凍干過程參數(shù)，這一概念由Purdue大學教授Steve Nail（現(xiàn)服務于Eli Lilly）在1997年首先提出。在自動凍干系統(tǒng)的嵌入式探測儀趨向輕便的潮流中，不使用傳感器的測定是一項重要的進步。

　　“這一系統(tǒng)在信息回饋的基礎上運行，并使用總是支持凍干設備自我優(yōu)化的專業(yè)系統(tǒng)軟件�！� 康涅狄格州立大學教授Mike Pikal 介紹到，他的研究小組現(xiàn)正由Charlie Tang 領導為Amgen開發(fā)基于“壓力機測量壓力”原理的運算法則。由操作者輸入內(nèi)部壓力值、固體內(nèi)容物總量，然后由程序運算并打印出優(yōu)化過程。

　　據(jù)Charlie Tang介紹，這一專業(yè)平臺系統(tǒng)軟件可以決定冷凍的各種細節(jié)，如內(nèi)部壓力、目標產(chǎn)物溫度、及次要干燥條件。

　　同時，壓力測定溫度法（MTM）可以由分析“壓力上升”數(shù)據(jù)測定產(chǎn)品溫度及干燥產(chǎn)物層的電阻，并支持對自身溫度的計算以達到產(chǎn)物的預設溫度。

　　MTM方法用于篩選最適宜的保存溫度、測定干燥終點及實時估算殘留水分含量，Tang解釋道，鑒于熱量及質量轉換理論，MTM的結果可以進一步用于測定質量與熱量的轉換率，并估算保持產(chǎn)品溫度所需要的溫度環(huán)境。通過計算在目標產(chǎn)物溫度中的熱量及能量流可以估算冷凍干燥設備的超負荷情況。同樣的，其結果亦可用于指示初步干燥的終點。這一概念已經(jīng)過多種醫(yī)藥產(chǎn)品的測試，包括蛋白質重組藥物以及抗生素。

　　FTS相信在他們的運算方法基礎上發(fā)展出的“智能冷凍干燥技術”可以幫助其使用者更好地了解冷凍干燥的過程，更好地研究冷凍對熱量轉換的影響，并更好地支持對冷凍干燥藥物的循環(huán)作用。

　　例如，若使用者希望在某一種特定藥物的初始冷凍過程中測定退熱步驟的效果，本技術可以提供過程數(shù)據(jù)，以說明為何某一種冷凍方案最適合這一種特定產(chǎn)品。這一技術也可應用于實際生產(chǎn)中，以優(yōu)化操作環(huán)境、為產(chǎn)品質量問題提供反饋，以及其他一些拓展功能，如估算更高等級的超級冷凍的影響，上述情況更多的存在于生產(chǎn)現(xiàn)場而不是實驗室中，技術與商業(yè)發(fā)展部的FTS總監(jiān)Joseph Brendle說道。

　　FTS正在為智能凍干技術完善他們的軟件開發(fā)，并正將其結合使用于他們的LyoStar IT研究等級冷凍干燥機，Brendle介紹道：“我們希望在這個夏秋做Beta Site測試�！惫�司計劃在未來將這一技術最終運用于凍干設備產(chǎn)品中。

從氣體成分追尋過程線索

　　Trappler同時介紹道，基于對冷凍干燥空氣成分實時分析基礎上的PAT技術也正在日益發(fā)展。目前，最具使用價值的兩種方法當為建立在質量光譜測定法基礎上的殘留氣體分析技術(RGA)及紅外光譜測定法。他同時解釋，質量光譜測定法的殘留氣體分析技術涉及一些后勤支持方面的問題，其中第一項就是無菌環(huán)境的保證，他說：“在這一點上，儀器不能蒸汽滅菌�！�

　　另一個問題就是數(shù)據(jù)的整合，“無論是RGA還是紅外光譜測定技術都在監(jiān)測水蒸氣變化的過程中監(jiān)測冷凍干燥機中的大氣成分，”Trappler介紹,“但是，仍然存在一些問題，例如：哪里是置放樣品的最佳位置？另外，大氣的成分可能被假設為變化的，雖然這一點尚未被證實�！�

　　紅外光譜測定是一項較有保證的技術，但是“反射率及深度都是問題，”O(jiān)regon冷凍干燥設備的Pebley說道，“這更像是一項表面技術，而非深度技術�！�

　　“RGA通常被用于質量規(guī)格分析，以了解內(nèi)部氣體�！蔽挥赗eleigh的Canlinal健康BSLS運營總監(jiān)Joe Brower補充道。無論如何，噪音都是一個不可避免的問題，他們公司正在轉而使用“升壓法”優(yōu)化冷凍干燥過程，獨立讀取個容器的數(shù)據(jù)。他認為“這是一項簡單而直接的技術。”O(jiān)regon冷凍干燥運用“平均單元測量法”，通過檢查過程中產(chǎn)品的重量減輕來考慮其變化。